Definicja i funkcje glutaminianu (neuroprzekaźnika)

The glutaminian pośredniczy w najbardziej pobudzających synapsach ośrodkowego układu nerwowego (CNS). Jest głównym mediatorem informacji zmysłowych, motorycznych, poznawczych, emocjonalnych i interweniuje w powstawaniu wspomnień i ich regeneracji, będąc obecnym w 80-90% synaps mózgowych. 

W przypadku, gdy jest to mało wartościowe, interweniuje również w neuroplastyczność, procesy uczenia się i jest prekursorem GABA - głównego hamującego neuroprzekaźnika CNS. O co jeszcze można poprosić o molekułę??

Czym jest glutaminian?

Możliwe był jednym z najszerzej badanych neuroprzekaźników w układzie nerwowym. W ostatnich latach jego badania wzrastały ze względu na związek z różnymi patologiami neurodegeneracyjnymi (takimi jak choroba Alzheimera), co uczyniło z niego silny cel farmakologiczny w różnych chorobach.. 

Warto również wspomnieć, że biorąc pod uwagę złożoność receptorów, jest to jeden z najbardziej skomplikowanych neuroprzekaźników do badania.

Proces syntezy

Proces syntezy glutaminianu ma swój początek w cyklu Krebsa lub cyklu kwasów trikarboksylowych. Cykl Krebsa jest ścieżką metaboliczną lub dla nas do zrozumienia, następstwo reakcji chemicznych w celu wywołania oddychania komórkowego w mitochondriach. Cykl metaboliczny można rozumieć jako mechanizm zegara, w którym każdy bieg spełnia funkcję, a zwykła awaria elementu może spowodować zepsucie się zegara lub nie zaznaczyć go dobrze. Cykle w biochemii są takie same. Cząsteczka, dzięki ciągłym reakcjom enzymatycznym - przekładni zegarowej - zmienia swoją formę i skład, aby wywołać funkcję komórkową. Głównym prekursorem glutaminianu będzie alfa-ketoglutaran, który otrzyma grupę aminową przez transaminację, aby stać się glutaminianem.

Warto również wspomnieć o innym dość znaczącym prekursorze: glutamina. Gdy komórka uwalnia glutaminian do przestrzeni pozakomórkowej, astrocyty - rodzaj komórek glejowych - odzyskują ten glutaminian, który poprzez enzym zwany syntetazą glutaminową stanie się glutaminą. Potem, astrocyty uwalniają glutaminę, która jest odzyskiwana ponownie przez neurony, które mają zostać przekształcone z powrotem w glutaminian. I prawdopodobnie więcej niż jedno zada następujące pytania: A jeśli muszą zwrócić glutaminę z powrotem do glutaminianu w neuronie, dlaczego astrocyt zamienia glutaminę w ubogi glutaminian? Ja też nie wiem. Być może to, że astrocyty i neurony się nie zgadzają, a może neuronauka jest tak skomplikowana. W każdym przypadku chciałem przejrzeć astrocyty, ponieważ ich współpraca stanowi 40% obrót glutaminianu, co oznacza większość glutaminianu jest odzyskiwana przez te komórki glejowe.

Istnieją inne prekursory i inne szlaki, dzięki którym odzyskuje się glutaminian, który jest uwalniany do przestrzeni pozakomórkowej. Na przykład istnieją neurony, które zawierają specyficzny transporter glutaminianu -EAAT1 / 2, który bezpośrednio odzyskuje glutaminian do neuronu i pozwala na zakończenie sygnału pobudzającego. Do dalszych badań syntezy i metabolizmu glutaminianu polecam przeczytanie bibliografii.

Receptory glutaminianowe

Jak zwykle nas uczą, każdy neuroprzekaźnik ma swoje receptory w komórce postsynaptycznej. Receptory, znajdujące się w błonie komórkowej, są białkami, z którymi wiąże się neuroprzekaźnik, hormon, neuropeptyd itp., Aby spowodować szereg zmian w metabolizmie komórkowym komórki, w której się znajduje, w receptorze. W neuronach zazwyczaj umieszczamy receptory w komórkach postsynaptycznych, chociaż w rzeczywistości nie musi tak być. 

W pierwszej rasie uczymy się również, że istnieją dwa typy głównych receptorów: jonotropowy i metabotropowy. Jonotropics to te, w których, gdy ich ligand jest związany - „klucz” receptora - otwierają kanały, które umożliwiają przejście jonów do komórki. Metabotropy, z drugiej strony, gdy ligand jest związany, powodują zmiany w komórce za pomocą drugich posłańców. W tym przeglądzie omówię główne typy receptorów jonotropowych glutaminianu, chociaż zalecam badanie bibliografii w celu poznania receptorów metabotropowych. Cytuję tutaj główne receptory jonotropowe:

• Odbiornik NMDA.
• Odbiornik AMPA.
• Odbiornik Kainado.

Receptory NMDA i AMPA i ich ścisły związek

Uważa się, że oba typy receptorów są makrocząsteczkami utworzonymi przez cztery domeny transbłonowe - to znaczy są utworzone przez cztery podjednostki, które przechodzą przez dwuwarstwę lipidową błony komórkowej - i oba są receptorami glutaminianu, które otworzą dodatnio naładowane kanały kationowe. Ale mimo to są znacząco różne.

Jedną z ich różnic jest próg, przy którym są aktywowane. Po pierwsze, receptory AMPA są znacznie szybsze do aktywacji; podczas gdy receptory NMDA nie mogą być aktywowane, dopóki neuron nie ma potencjału błonowego wynoszącego około -50 mV - neuron po inaktywacji wynosi zwykle około -70 mV. Po drugie, kationy stopni będą różne w każdym przypadku. Receptory AMPA osiągną znacznie wyższe potencjały błonowe niż receptory NMDA, które będą się łączyć znacznie skromniej. W zamian odbiorniki NMDA osiągną znacznie więcej trwałych aktywacji w czasie niż AMPA. Dlatego, te z AMPA są aktywowane szybko i wytwarzają silniejsze potencjały pobudzenia, ale szybko się dezaktywują. A te z NMDA są wolne do aktywacji, ale udaje im się utrzymać potencjały pobudzające, które generują znacznie dłużej..

Aby lepiej to zrozumieć, wyobraźmy sobie, że jesteśmy żołnierzami i że nasza broń reprezentuje różnych odbiorców. Wyobraź sobie, że przestrzeń pozakomórkowa jest wykopem. Mamy dwa rodzaje broni: rewolwer i granaty. Granaty są proste i szybkie w użyciu: usuwasz pierścień, paski i czekasz, aż wybuchnie. Mają dużo destrukcyjnego potencjału, ale kiedy już je wyrzucimy, to już koniec. Rewolwer jest bronią, która wymaga czasu, aby go załadować, ponieważ trzeba usunąć bęben i położyć kule jeden po drugim. Ale gdy już go załadowaliśmy, mamy sześć strzałów, dzięki którym możemy przetrwać przez jakiś czas, choć z dużo mniejszym potencjałem niż granat. Nasze rewolwery mózgowe to odbiorniki NMDA, a nasze granaty są granatami AMPA.

Nadmiar glutaminianu i jego niebezpieczeństwa

Mówią, że w nadmiarze nic nie jest dobre, aw przypadku glutaminianu jest spełnione. Dalej wspomnimy o niektórych patologiach i problemach neurologicznych, w których związany jest nadmiar glutaminianu.

1. Analogi glutaminianu mogą powodować egzotoksyczność

Leki analogiczne do glutaminianu - to znaczy mają taką samą funkcję jak glutaminian - jak NMDA - do którego receptor NMDA zawdzięcza swoją nazwę- może powodować wysokie dawki efektów neurodegeneracyjnych w najbardziej wrażliwych regionach mózgu takie jak łukowate jądro podwzgórza. Mechanizmy związane z tą neurodegeneracją są zróżnicowane i obejmują różne typy receptorów glutaminianowych.

2. Niektóre neurotoksyny, które możemy spożywać w naszej diecie, powodują śmierć neuronów poprzez nadmiar glutaminianu

Różne trucizny niektórych zwierząt i roślin wywierają wpływ poprzez szlaki nerwowe glutaminianu. Przykładem jest trucizna nasion Cycas Circinalis, trującej rośliny, którą możemy znaleźć na wyspie Guam na Pacyfiku. Ta trucizna spowodowała wielką przewagę stwardnienia zanikowego na tej wyspie, na której jej mieszkańcy spożywali ją codziennie, uważając ją za łagodną.

3. Glutaminian przyczynia się do śmierci neuronów przez niedokrwienie

Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem w ostrych zaburzeniach mózgu, takich jak atak serca, zatrzymanie akcji serca, niedotlenienie przed / okołoporodowe. W tych wydarzeniach, w których brakuje tlenu w tkance mózgowej, neurony pozostają w stanie trwałej depolaryzacji; z powodu różnych procesów biochemicznych. Prowadzi to do trwałego uwalniania glutaminianu z komórek, a następnie przedłużonej aktywacji receptorów glutaminianowych. Receptor NMDA jest szczególnie przepuszczalny dla wapnia w porównaniu z innymi receptorami jonotropowymi, a nadmiar wapnia prowadzi do śmierci neuronów. Dlatego nadpobudliwość receptorów glutaminergicznych prowadzi do śmierci neuronów z powodu zwiększenia stężenia wapnia wewnątrzneuronalnego.

4. Padaczka

Związek między glutaminianem a padaczką jest dobrze udokumentowany. Uważa się, że aktywność padaczkowa jest szczególnie związana z receptorami AMPA, chociaż wraz z postępem padaczki receptory NMDA stają się ważne.

Czy glutaminian jest dobry? Jest zły glutaminian?

Zwykle, kiedy czytasz ten typ tekstu, kończysz humanizując molekuły, oznaczając je „dobrym” lub „złym”, co ma nazwę i nazywa się antropomorfizm, bardzo modny w czasach średniowiecza. Rzeczywistość jest daleka od tych uproszczonych osądów. 

W społeczeństwie, w którym stworzyliśmy koncepcję „zdrowia”, niektóre mechanizmy natury sprawiają, że czujemy się niekomfortowo. Problem polega na tym, że natura nie rozumie „zdrowia”. Stworzyliśmy to za pośrednictwem medycyny, przemysłu farmaceutycznego i psychologii. Jest to koncepcja społeczna i jak każda koncepcja społeczna podlega postępowi społeczeństw, czy to ludzkich, czy naukowych. Postępy pokazują, że glutaminian jest związany z dużą liczbą patologii jak Alzheimer lub Schizofrenia. To nie jest złe oko ewolucji dla istoty ludzkiej, jest to raczej biochemiczne niedopasowanie koncepcji, której natura nadal nie rozumie: społeczeństwo ludzkie w XXI wieku.

I jak zawsze, po co to studiować? W tym przypadku myślę, że odpowiedź jest bardzo jasna. Ze względu na rolę glutaminianu w różnych patologiach neurodegeneracyjnych, powoduje to istotny - choć także złożony - cel farmakologiczny. Niektórymi przykładami tych chorób, choć nie rozmawialiśmy o nich w tym przeglądzie, ponieważ myślę, że można by napisać o tym wyłącznie artykuł, są choroba Alzheimera i schizofrenia. Subiektywnie uważam, że poszukiwanie nowych leków na schizofrenię jest szczególnie interesujące z dwóch powodów: częstości występowania tej choroby i związanych z nią kosztów zdrowotnych; oraz niekorzystne skutki obecnych leków przeciwpsychotycznych, które w wielu przypadkach utrudniają przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.

Tekst edytowany i edytowany przez Frederic Muniente Peix

Odnośniki bibliograficzne:

Książki:

• Siegel, G. (2006). Podstawowa neurochemia. Amsterdam: Elsevier.

Artykuły:

• Citri, A. i Malenka, R. (2007). Plastyczność synaptyczna: formy wielokrotne, funkcje i mechanizmy Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptyczna kontra pozasynaptyczna sygnalizacja receptora NMDA: implikacje dla zaburzeń neurodegeneracyjnych. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptyczna kontra pozasynaptyczna sygnalizacja receptora NMDA: implikacje dla zaburzeń neurodegeneracyjnych. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. i Nicoll, R. (2008). Ciche synapsy i pojawienie się mechanizmu postsynaptycznego dla LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. i Oliet, S. (2014). Organizacja, kontrola i funkcja pozasynaptycznych receptorów NMDA. Transakcje filozoficzne Royal Society B: Biological Sciences, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601